Trujillo ha recorrido todas las etapas de la Historia, desde poblado romano a ciudad medieval, lo que le ha servido para obtener los títulos de Ciudad Muy Noble, Muy Leal, Insigne y Muy Heroica.En la ciudad se conservan restos prehistóricos y prerromanos. En tiempos de los romanos, el lugar fue conocido como Turgalium.Posteriormente fue poblada por pueblos bárbaros (principalmente visigodos) .Más tarde llegaron los musulmanes, pasando a ser una de las principales poblaciones de la región de influencia gobernada desde Badajoz. La Reconquista hizo de Trujillo un lugar estratégico para los dos bandos enfrentados, pues ya en la época califal se construyeron la fortaleza, los aljibes y parte de la muralla.  A mediados del siglo XII la ciudad de Trujillo se convirtió en la cabeza de un señorío semi-independiente, propiedad de Fernando Rodríguez de Castro "el Castellano", miembro de la Casa de Castro. La ciudad recibió fuero, concedido por Alfonso X de Castilla, el 26 de julio de 1256. 

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El siglo XVI fue una época muy importante para Trujillo. La población de la ciudad aumentó considerablemente, teniendo ya más de 5000 habitantes en las primeras décadas del siglo y aumentando aún más posteriormente. A pesar de ello, el descubrimiento de América provocó una gran emigración de familias de trujillanos al continente recién descubierto. De Trujillo salieron importantes conquistadores y exploradores, como Francisco Pizarro, Diego García de Paredes o Francisco de Orellana.